Ceni artystyczną niezależność. Najważniejsza jest dla niego sztuka mimiki i gestu, mniej słowo. Mówi o sobie: "jestem aktorem biologicznym". Wychowywał się w katolickiej rodzinie. Ma siedmioro rodzeństwa. Porzucił studia na University of Wisconsin w Milwaukee dla występów w "Theatre X". W latach 70. ta eksperymentalna grupa teatralna odbyła dobrze przyjęte tournée po Europie. W 1977 r. przeniósł się do Nowego Jorku. Przez krótki okres związany był z "Performance Group", w którym poznał dyrektora artystycznego i reżyserkę Elizabeth LeCompte. Rok później oboje przenieśli się do "The Wooster Group", w którym Dafoe do dziś pracuje jako reżyser. Debiutował w filmie Michaela Cimino…
