Popularność przyniosła Clooneyowi rola doktora Douga Rossa - troskliwego pediatry z telewizyjnego serialu "Ostry dyżur" ("ER"). Jednak zanim tam trafił pokonał długą, choć nie tak bardzo mozolną drogę.

Clooney wychował się w rodzinie zajmującej się showbusinessem. Ojciec George'a, dziennikarz telewizyjny, prowadził talk show "The Nick Clooney Show". Tam właśnie Clooney debiutował jako pięcioletnie dziecko. Ciotka Rosemary Clooney to piosenkarka jazzowa a także aktorka, która od czasu do czasu pojawia się w "Ostrym dyżurze". Kuzyn i najlepszy przyjaciel to aktor Miguel Ferrer. Była żona Talia Balsam trudni się oczywiście aktorstwem.

Po ukończeniu Northern Kentucky University w wieku 21 lat George wyruszył na podbój Los Angeles. Z domu rodzinnego wyniósł jedną dobrą radę: jeżeli chcesz coś osiągnąć w tym interesie, musisz być pewny siebie - to liczy się najbardziej. Z tą świadomością oraz piwem pojawił się na swoim pierwszym przesłuchaniu do telewizyjnej reklamówki. Potem było 15 pilotów do seriali, rola weterynarza w sitcomie oraz okazjonalne występy m.in. w serialu "Roseanne" (1988). Na swoją wielką szansę czekał prawie 10 lat. W 1994 podpisał pięcioletni kontrakt na "Ostry dyżur".

Kolejnym przełomem w karierze George'a była rola złodzieja i mordercy walczącego z wampirami w "Od zmierzchu do świtu" oraz słaba, aczkolwiek ciesząca się dużą popularnością komedia "Szczęśliwy dzień", gdzie wystąpił w duecie z Michelle Pfeiffer. W 1997 założył na siebie kostium Batmana. Clooney został trzecim odtwórcą tej roli, dziedzicząc ją po Michaelu Keatonie oraz Valu Kilmerze.

W 1999 roku wygasł kontrakt z producentami "Ostrego dyżuru". Aktor będzie pojawiał się w serialu jedynie w pojedynczych epizodach. Za to będziemy mogli oglądać go częściej w kinie, nie tylko jako aktora - Clooney założył własną firmę produkcyjną Maysville Productions.

W 2000 roku wystąpił w dramacie “Gniew oceanu”. Jest to opowieść o ludziach, którzy codziennie ryzykują swoje życie ratując statki przed niszczącymi siłami natury. W 2001 roku zagrał w komedii kryminalnej “Ocean's Eleven: Ryzykowna gra” Stevena Soderbergha, gdzie wystąpił w doborowej obsadzie: oprócz niego w filmie zagrali Julia Roberts, Brad Pitt, Matt Damon, Andy Garcia. W 2004 na ekranach kin pojawił się sequel komedii zatytułowany “Ocean's Twelve: Dogrywka”. Clooney zagrał także w “Małych agentach” (2001) i “Małych agentach 3D: Trójwymiarowy odjazd” (2003) Roberta Rodrigueza, w dramacie “Niebezpieczny umysł” (2002), w ekranizacji powieści Stanisława Lema “Solaris” (2002), w komedii romantycznej “Okrucieństwo nie do przyjęcia” (2003), w thrillerze politycznym “Syriana” (2005) , który powstał na podstawie pamiętników agenta CIA Boba Baera, w dramacie politycznym “Good Night, and Good Luck” (2005).

Clooney zainteresował się pracą po drugiej stronie kamery i w 2002 r. wyreżyserował swój pierwszy film “Niebezpieczny umysł”. W 1999 r. napisał scenariusz filmu “Kilroy”. Realizując film “Good Night, and Good Luck” stał się człowiekiem-orkiestrą: zagrał w nim, wyreżyserował i napisał jego scenariusz.

W 1996 r. przyznano mu Saturna za rolę w “Od zmierzchu do świtu". W 2001 roku otrzymał Złotego Globa za rolę w filmie "Bracie, gdzie jesteś?" braci Coen. Dużym uznaniem krytyki cieszył się film “Good Night, and Good Luck”. Doceniono scenariusz, przyznając Clooneyowi Złote Lwy i nominując go do Złotego Globu. Za rolę w “Syrianie” dostał Złoty Glob oraz nominację do Oscara.

Clooney znany jest ze swojej stanowczości i bezkompromisowości. Na planie "Złota pustyni" pobił się z reżyserem w obronie statystów. Dołączył też do aktorskiego bojkotu programów telewizyjnych, które żyją z tworzenia sensacyjnych plotek. W życiu prywatnym nadal jest wolny. Po rozwodzie z Talią Balsam związany był przez jakiś czas z Celine Balidran, z którą jednak rozstał się po trzech latach. W 1998 roku magazyn "People" ogłosił go najseksowniejszym mężczyzną świata.