James Franco dorastał w Kalifornii wraz z dwójką młodszych braci. Po szkole średniej studiował język angielski na Uniwersytecie Kalifornijskim, ale po roku porzucił college i rozpoczął pracę w McDonald’s. W tym czasie pobierał też nauki aktorstwa oraz uczęszczał do prywatnej szkoły malarskiej. Jego prace były wystawiane w wielu galeriach w Los Angeles. Do tej pory malarstwo jest jednym z jego ulubionych zajęć. James zapisał się na nauki aktorskie, ponieważ chciał przezwyciężyć swoją nieśmiałość. W trakcie nauk zdał sobie jednak sprawę, że aktorstwo jest jego marzeniem, które szybko zaczął ziszczać. W wieku 21 lat wcielił w ważną w swoim życiu rolę nihilistycznego Daniela Desario w serialu telewizyjnym "Luzaki i kujony". Początkowo serial nie cieszył się wielką popularnością i został skasowany po roku emisji, ale dziś jest to pozycja kultowa.

Swojego talentu dowiódł filmem "James Dean: Buntownik" w 2001 roku. Tytułowa rola przyniosła Jamesowi wielką popularność i uznanie. Od tej pory aktor pracował na planie filmowym bez przerwy. Wprawdzie przegrał rywalizację z Tobym Maguire’m o rolę Spider-mana w filmie Sama Raimiego w 2002 roku, ale ostatecznie i tak wylądował w superprodukcji wcielając się w przyjaciela superbohatera Harry'ego Osborna. Rola ta właściwie zmieniła jego życie. Aktor powtórzył ją jeszcze dwa razy: w drugiej i trzeciej części "Spider-mana"

Pierwszy „Spider-man” (tak jak i późniejsze zresztą części) okazał się kasowym sukcesem i zdobył uznanie krytyków. Udział w takim filmie przyniósł Jamesowi międzynarodową sławę. Jak żartował sam aktor: „Nic tak nie rodzi sukcesu, jak sukces”. Od czasu „Spider-mana 3”, który z całej trylogii zarobił najwięcej, James otrzymuje setki scenariuszy w których może przebierać. Za każdym razem kiedy ma szansę aktor angażuje się w projekty, które sam pisze i reżyseruje ("The Ape", "Fool’s Gold"). W sumie aktor wyreżyserował 20 filmów, w tym kilka krótkometrażowych. Obecnie pracuje na planie filmowej biografii „Bukowski” do której sam napisał scenariusz i którą sam reżyseruje, a na premierę czeka 10 filmów z jego udziałem.

James Franco nie stroni od małych, niezależnych filmów. Budżet filmu i rozmach produkcji nie mają dla niego znaczenia, najważniejszy jest bowiem scenariusz i historia w którą aktor ma się zagłębić. Franco nigdy nie odmawia też Sethowi Rogenowi z którym zaprzyjaźnił się na planie „Luzaków i kujonów”. Razem wystąpili we „Wpadce”, „Boskim chilloucie”, „This Is The End” i „Boskim chilloucie 2”.

Za kreację w „127 godzin” Danny’ego Boyle’a Franco był nominowany w 2010 roku do Oscara w kategorii „Najlepszy aktor pierwszoplanowy”. Przegrał z Colinem Firthem, ale możemy być pewni, że jeszcze wszystko przed Jamesem.