Przez widzów na całym świecie kojarzona przede wszystkim z rolą niezbyt inteligentnej Kelly Bundy z serialu „Świat według Bundych”. Z showbiznesem związana była już od wczesnego dzieciństwa. Jest córką producenta muzycznego Roberta Applegate oraz aktorki i piosenkarki Nancy Priddy. Ma brata Kyle’a i przyrodnią siostrę Alisę, którą uważa za swoją najlepszą przyjaciółkę. Przyszła gwiazda „Świata według Bundych” wychowywana była przez matkę, rodzice rozstali się niedługo po jej narodzinach. Z aktorstwem zetknęła się dzięki mamie, Nancy zabierała córkę na wszystkie przesłuchania, w których brała udział. Już jako trzymiesięczne dziecko Christina pojawiła się u boku matki na planie serialu „Dni naszego życia”. Gdy mała 5 miesięcy, mała Christina wystąpiła w reklamie butelek dla niemowląt. Z matką pojawiła się także w swoim filmowym debiucie - horrorze klasy B „Jaws of Satan”, w którym zagrała w 1981 r. Dwa lata później zagrała małą Grace Kelly w telewizyjnej biografii księżnej Monaco.
Po kilku epizodycznych rolach w produkcjach telewizyjnych, w 1986 r. zdobyła pierwszą poważniejszą rolę w serialu „Heart of the City”. Przełomem w aktorskim życiu Applegate był rok 1987, kiedy zaczęła występować w produkowanym przez telewizję Fox „Świecie według Bundych”. Na planie serialu gościła przez 11 sezonów. Jako Kelly pojawiła się także w telewizyjnym „It's a Bundyful Life” (1992), parodii filmu„To wspaniałe życie” Franka Capry. Rola córki Ala Bundy'ego przyniosła jej ogromną popularność. Mimo iż na planie serialu o rodzinie Bundy’ich gościła przez 10 lat, udało jej się zaistnieć także na szerokim ekranie. W 1990 r. dostała główną rolę w thrillerze „Ulice” w reżyserii Katta Shea, zagrała w nim prostytutkę i narkomankę. W trakcie produkcji „Świata według Bundych” pojawiła się także w filmach „Nie mów mamie, że niania nie żyje” Stephena Hereka (1991), „Wibracje” (1991), „Dziki Bill” (1995) Waltera Hilla, „Marsjanie atakują!” (1996) Tima Burtona, „Donikąd” (1997) Gregga Arakiego, „Mafia!” (1997) oraz „Mocne Uderzenie” (1998), gdzie partnerowała Markowi Wahlbergowi. W 1998 r. zaangażowała się w produkcję serialu „Cały jej świat”, w którym zagrała także główną rolę. Serial emitowano przez dwa lata.
Po ukończeniu realizacji „Świata według Bundych”, dostała główną rolę w dramacie „Powrót Claudine” (1998), zagrała także w „Out in Fifty” (1999) i „The Giving Tree” (2000).
Pojawiała się także w komediach, w 2001 r. wystąpiła w „Sol Goode” oraz „Gościach w Ameryce”, na tej ostatniej pojawiła się obok Jeana Reno. Rok 2002 to rola Courtney Rockcliffe w komedii „Ostrożnie z Dziewczynami”, na planie której partnerowała Cameron Diaz. W 2003 r. zagrała w filmie o gwiazdorze porno Johnie Holmesie „Wonderland” w reżyserii Jamesa Coxa. W tym samym pojawiła się obok Gwyneth Paltrow w „Szkole stewardes” w reżyserii Bruno Barreto. Dołączyła także do obsady filmu „Legenda telewizji” w reżyserii Adama McKay, gdzie zagrała ambitną dziennikarkę, która staje na drodze zmanierowanego gwiazdora wiadomości.
W 2004 r. zagrała u boku Matta Dillona w czarnej komedii „Pracownik Miesiąca” w reżyserii Mitcha Rouse’a. Potem pojawiła się w komedii „Przetrwać święta” Mike’a Mitchella, gdzie zagrała z Benem Affleckiem. W 2005 r. razem z mężem Jonathanem Schaechem zagrała w dramacie „Pamiętnik pisany miłością” w reżyserii Richarda Friedenberga, powstałym na podstawie powieści Jamesa Pattersona.
Applegate nie ogranicza się wyłącznie do ról filmowych i telewizyjnych. Bardzo chętnie gra w teatrze. W 2002 r. pojawiła się w „Pussycat Dolls Live” w Roxy Theatre w Los Angeles. Partnerowała Genie Rawlands w sztuce "The Third Day", w inscenizacji Johna Cassavetesa. Sukcesem zakończył się udział aktorki w musicalu „Sweet Charity” wystawianym na Broadwayu. Za swój występ aktorka otrzymała nominację do nagrody Tony za najlepszą rolę w musicalu, nominację do Drama Desk Award oraz zdobyła Theatre World Award.
Aktorka pojawiła się także w reklamie sieci sklepów Kmart, reklamie dżinsów Lee i telewizyjnej reklamowce Hanes. W 1990 można ją było zobaczyć w teledysku „Rattlesnake Kisses” Electric Angels. W 2006 pojawiła się w teledysku Jessiki Simpson „Public Affair". Ostatnio zgodziła się podłożyć głos w satyrze na filmy przyrodnicze „Farsa pingwinów” Boba Sageta. Christina lubi książki o spirytualizmie. Wspiera organizację broniącą praw zwierząt PETA. W 1999 r. dostała się na listę 50 najpiękniejszych ludzi według magazynu People.
W 2001 r. wyszła za mąż za aktora Jonathana Schaecha. Swojego przyszłego męża poznała dzięki reżyserowi Greggowi Araki. W 2005 r., po czterech latach małżeństwa, para rozstała się.
