Michelle Pfeiffer urodziła się 29 kwietnia 1958 roku, w Santa Ana w stanie Kalifornia. Rodzice Dick i Donna przenieśli się całą rodziną do Midway City, ostatecznie osiedlili się w Fountain Valley.

Ma starszego brata Rickiego i dwie młodsze siostry, Dedee i Lori. Michelle była uważana za twarde dziecko, a nawet brana za szkolnego rozrabiakę, nieco inaczej aniżeli delikatna piękność, za którą bierzemy ją spoglądając na zdjęcia.

Chociaż Michelle za młodu była uparta niczym królowa własnego dramatu, przez długi czas nie była świadoma tego, że chce zostać aktorką. Podczas nauki w Valley High School, zaczeła stawiać pierwsze kroki ku dorosłości jako sprzedawaczyni w miejscowym sklepie z odzieżą. Po ukończeniu szkoły średniej w 1976 roku, Michelle rozpoczęła studia prawnicze w Golden West College, w czasie których pracowała jako kasjerka w sklepie spożywczym.

Niezaspokojona studiami albo ambicją, Michelle zdecydowała się na poważną zmianę w życiu co pchnęło ją ku karierze aktorskiej. Widziała, że konkursy piękności to dobre miejsce na początek i szansa na to, że zostanie się zauważonym przez agenta. Tak jak sobie zaplanowała, wystąpiła w konkusie i wygrała! W 1978 roku została Miss Orange County.

Michelle porzuciła swój prawniczy kierunek i przeniosła się na aktorstwo, gdzie zadebiutowała na ekranie w serialu "Fantasy Island". Po pojawieniu się w "Delta House" (1979) i filmie "Znów zakochani" (1980), Michelle została obsadzona w głównej roli kontynuacji wiekiego przeboju kinowego "Grease". Mimo że film okazał się totalną klapą, ci którzy go widzieli, wychwycili nową aktorkę. Po dłuższej przerwie Michelle została obsadzona w roli żony Al Pacino, w filmie "Człowiek z blizną" (1983). Właściwie reżyser Brian De Palma pierwotnie nie chciał dać jej tej roli, dopóki nie ujrzał Michelle osobiście podczas castingu.

Kiedy jej kariera wystartowała, w życiu osobistym pojawiły się poważne kłopoty, od kiedy rzekomo została wciągnięta do sekty we wczesnych latach 80-tych. Reżyser Peter Horton, który wówczas był jej kolegą z klasy aktorskiej, rozpoczął tą kalifornijską sensację, która w ostateczności uwolniła ją ze szponów sekty. W 1981 roku Horton i Michelle wzięli ślub.

Po graniu krótkich epizodów w małych filmach, Michelle wystąpiła w roli gównej u boku Cher, Susan Sarandon i Jacka Nicholsona w zwariowanych "Czarownicach z Eastwick" (1987). Stopniowo stawała się zauważana, szczególnie po tytułowej roli w telewizyjnym filmie - "Natica Jackson" (1987). Jednak dopiero kiedy lata 80-te rysowały się ku końcowi, Michelle naprawde zaczęła pracować non-stop. W 1988 roku zagrała główną rolę w filmie "Poślubiona mafii" (1988), "Tequila Sunrise" (1988), a przede wszystkim "Niebezpieczne związki" (1988), dzięki któremu zyskała nominację do Oscara dla Najlepszej Aktorki Drugoplanowej. W 1989, Michelle zawróciła w głowach i zwróciła uwagę krytyków swoją rolą piosenkarki salonowej Susie Diamond w "Wspaniali bracia Baker" (1989).

Ta legendarna rola zebrała dla niej nominację do Oscara jako Najlepszej Aktorki, oraz nominacje na festiwalach New York Film Critics Award, Chicago Film Festival Award i Golden Globe Award (to nazwy tylko niektórych), wszystkie dla Najlepszej Aktorki 1990 roku. Po rozwodzie z Hortonem w 1990 roku, Michelle prawdopodobnie nie miała nawet czasu myśleć o samotności - przede wszystkim dlatego, bo jej po prostu trudno być samej, związana była z Fisherem Stevensem, Johnem Malkovichem i Michaelem Keatonem.

Jej tytuł jako jednej z najbardziej wszechstronnych aktorek dzisiaj można łatwo udowodnić przez rozmaitość ról, jakie odegrała: Rosyjska kobieta w "Wydziale Rosji" (1990), wycieńczona kelnerka w filmie "Frankie i Johnny" (1991), KObieta Kot w "Powrocie Batmana" (1992), Jacqueline Kennedy czyli nawiedzona gospodyni domowa w "Polu miłości" (rola, dzięki której zdobyła swoją drugą nominację do Oscara jako Najlepsza Aktorka), miejski nauczyciel w "Młodych gniewnych" (1995), ambitna samotna matka w "Szczęśliwym dniu" (którego jest zarazem producentem), królowa wróżek w "Śnie nocy letniej" z Calistą Flockhart (1999) i nawiedzona żona w thrillerze "Co kryje prawda" (2000), u boku Harrisona Forda.

Michelle ma praktycznie zarezerwowane miejsce na liście magazynu "People", w rankingu 50-sięciu Najpiękniejszych Ludzi Świata, ukazała się tam bowiem już 6 razy, a szczęściarz David E. Kelley, producent telewizyjny może podziwiać tę piękność każdego dnia. 13 Listopada 1993 roku Michelle poślubiła producenta "Ally McBeal" i "The Practice". Tego samego roku para adoptowała córkę Claudię Rose. 5 sierpnia 1994 roku na świat przyszedł ich synek John Henry.