Mary Elizabeth Winstead aktorstwem zainteresowała się już jako mała dziewczynka. Wówczas jeszcze nie wiedziała, że jej daleką kuzynką jest Ava Gardner. Czuła jednak, że to właśnie granie jest jej przeznaczone, mimo że uczyła się również tańczyć i śpiewać. Dziś ma już na swoim koncie kultowe wśród nastoletniej młodzieży tytuły i szansę na zaistnienie w poważniejszych obrazach. Mary urodziła się jako najmłodsza córka państwa Winstead – ma trzy siostry i brata. Gdy miała 11 lat zaczęła uczęszczać do szkoły baletowej Joffrey Ballet School w Nowym Jorku. W czwartej klasie szkoły podstawowej zagrała Julię w przedstawieniu "Romeo i Julia". To właśnie wtedy postanowiła zostać aktorką. Przekonała nawet mamę, że powinna mieć agenta, dzięki czemu jako trzynastolatka zadebiutowała w serialu "Dotyk anioła". Pod koniec lat 90. pracowała już regularnie, więc przeniosła się do Los Angeles. Przez większość szkoły średniej miała prywatnego nauczyciela. W 1999 roku pojawiła się w swoim pierwszym filmie pełnometrażowym – niezależnym projekcie "The Long Road Home". Zaraz potem można było ją zobaczyć również na Broadway’u w sztuce "Joseph and the Amazing Technicolor Dreamcoat" z Donnym Osmondem. Jednak to w telewizji kształciła swe umiejętności. Gościnnie pojawiała się w operze mydlanej "Passions", a regularnie w serialu "Wolf Lake". Potem były role w telewizyjnych produkcjach "Then Came Jones" oraz "Wyspa zła". Przełomem był dla niej 2005 rok. Najpierw wystąpiła w horrorze "The Ring 2", gdzie wcieliła się w młodą Evelyn. Wkrótce po nim można ją było zobaczyć w przygodowej komedii familijnej "Sky High". W 2006 roku zagrała w dwóch kolejnych horrorach: główną rolę w "Oszukać przeznaczenie 3", oraz na drugim planie remake’u "Krwawych świąt". Dużo ciekawszym projektem był jednak "Bobby" Emilio Esteveza, dramat o zabójstwie senatora Roberta F. Kennedy’ego. Na planie filmu mogła spotkać się m.in. z Anthonym Hopkinsem, Helen Hunt i Sharon Stone. Rok 2007 przyniósł jej możliwość pracy z Quentinem Tarantino i Roberto Rodriguezem dzięki horrorowi "Grindhouse", będącemu hołdem dla thrillerów klasy B z lat 70. Mary zagrała w segmencie reżyserowanym przez Tarantino, zatytułowanym "Death Proof". Potem spotkała się na planie filmu "Live Free or Die Hard" z Brucem Willisem, który po raz czwarty wcielał się w porucznika Johna McClane’a w "Szklanej pułapce".