Radha Mitchell zaczęła profesjonalnie występować już jako nastolatka. Wkrótce okazało się, że jest wszechstronnie utalentowana. Ta australijska aktorka o blond włosach i dużych, ekspresyjnych oczach, w swoich kreacjach potrafi być zarówno młodzieńczo energiczna i naiwna, jak i pewna siebie i dojrzała. Oprócz aktorstwa, interesuje ją także reżyseria.

Pierwszy raz przed kamerą wystąpiła w 1988 roku w australijskim serialu „Sugar and Spice”. Potem przyszły role w kolejnych telewizyjnych tasiemcach: „Phoenix”, „Law of the Land”, „Blue Heelers” i „Sąsiedzi”. W tym ostatnim pojawiła się dwa razy: najpierw jako Cassandra Rushmore, instruktorka spadochronowa, a potem jako studentka Catherine O'Brien. W tym czasie Mitchell grała także główną rolę w sztuce teatralnej „Desire”.

Przełomem w jej karierze był debiutancki występ na dużym ekranie w pełnometrażowej komedii romantycznej „Love and Other Catastrophes” w 1996 roku. W filmie Emmy-Kate Croghan wcieliła się w Danni, studentkę przeżywającą fascynację Mią. Pierwszy amerykański obraz Mitchell, „Sztuka wysublimowanej fotografii” Lisy Cholodenko z 1998 roku, choć bardziej dramatyczny i poważniejszy niż „Love...”, był w pewnym stopniu do niego podobny. Jej bohaterka, Syd, była młodą, niedoświadczoną redaktorką magazynu, która ulega zgubnemu zauroczeniu zdolną fotograficzką. Mitchell potrafiła jednocześnie pokazać jej dojrzały, intensywny pociąg emocjonalny do Lucy oraz silną ambicję.

Po roli gościa, który nie ma zamiaru wyjechać w niezależnym obrazie „Koszmarna wizja”, aktorka postanowiła zagościć w głównym nurcie kina. W 2000 roku zagrała w horrorze science-fiction „Pitch Black”, a dwa lata później w thrillerze „Telefon” obok Colina Farrella. W dramacie „Człowiek w ogniu” z 2004 roku została matką Dakoty Fanning, a partnerował jej Denzel Washington. Następnie Marc Forster ujrzał w niej idealną odtwórczynię roli żony J.M. Barriego, autora „Piotrusia Pana”, w „Marzycielu”. I nie pomylił się, bo jako zimna, dbająca o pozory Mary, dała wielowymiarowy portret kobiety, która cierpi z powodu nieumiejętności zrozumienia swojego męża, niemal skradła sceny Johnny'emu Deppowi.

Zaraz po tym występie zadzwonił do niej sam Woody Allen, by zaproponować udział w swoim filmie „Melinda i Melinda”. Aktorka zgodziła się, zanim zobaczyła scenariusz. Jej zadanie nie było łatwe: musiała wcielić się w dwie Melindy w dwóch równoległych historiach o miłości. W tej tragicznej jej bohaterka jest zraniona i najprawdopodobniej skazana na niepowodzenie, a w tej komediowej urocza, choć nieco neurotyczna w swojej nieświadomości, jak blisko czai się uczucie. Pomiędzy tymi wszystkimi występami Mitchell znalazła czas na wyreżyserowanie niezależnego obrazu o miłości „Four Reasons” według własnego scenariusza, w którym także zagrała.

W 2005 roku Mitchell zagrała w komediodramacie o miłości „Mozart and the Whale” z Joshem Harnettem. Oboje chorują tam na odmianę autyzmu, która utrudnia im zrealizowanie narastającego w nich uczucia. W 2006 roku pojawiła w thrillerze „PU-239” oraz horrorach „Rogue” i „Silent Hill” Christopha Gansa, reżysera „Braterstwa wilków”. W tym ostatnim musi odnaleźć śmiertelnie chorą córkę, która zaginęła w tytułowym miasteczku, rządzonym przez Ciemność.