Kiedy ojciec Williama powrócił z wojny z Europy, ożenił się z wdową wojenną, która miała już jedno dziecko. William urodził się na Florydzie, ale kiedy miał dziewięć lat jego rodzina przeniosła się na północ, do Cumberland, gdzie ojciec znalazł pracę jako agent ubezpieczeniowy. Mały Willie uczęszczał do Allegheny High School, gdzie był popularnym i lubianym uczniem. Został dwukrotnie wybrany przewodniczącym klasy. Swoje pierwsze doświadczenia aktorskie przeżył w teatrze szkolnym grając Mordreda w "Camelocie". Brat Macy'ego zachęcił go do stworzenia folkrockowej grupy, którą utalentowane muzycznie rodzeństwo nazwało "Minniesingers". Po zdaniu matury w 1969 roku Macy znalazł się w Europie, gdzie studiował dramat angielski w Foreign Language League School w Reading w Anglii, ale mimo to wciąż nie występował na scenie. Po powrocie do USA zdał do West Virginia's Bethany College na kierunek weterynarii, ale ciągle nie mógł zapomnieć o aktorstwie. Po jakimś czasie przeniósł się więc do Goddard College w Plainfeld w stanie Vermont, gdzie mógł poświęcić się bez reszty uczelnianemu życiu teatralnemu. Uczył się w klasie Davida Mameta, dramaturga, scenarzysty i reżysera, aby w końcu zostać jego asystentem i razem z innymi studentami założyć grupę teatralną St. Nicolas Company, noszącą imię patrona trubadurów, Św. Mikołaja. Jej repertuar stanowiły wczesne sztuki Mameta.

W 1971 r. Macy skończył szkołę i jeszcze przez dwa lata działał w St. Nicolas zanim przeniósł się do Kalifornii. Znalazł pracę w telewizji, ale nie miał propozycji aktorskich. Chciał znowu założyć trupę aktorską, tym razem grającą przedstawienia na dużych statkach rejsowych. Brak sukcesu zmusił go do powrotu do Chicago, gdzie ze swoim niedawnym nauczycielem i przyjacielem Davidem Mametem, który właśnie zyskiwał coraz większą sławę i uznanie, reaktywowali działalność St. Nicolas Theater Company i William zaczął profesjonalna karierę. Grywał także w reklamówkach telewizyjnych i użyczał swojego głosu do różnych produkcji, m.in. podkładał głos w filmie Woodego Allena "Złote czasy radia" (1987).

Zadebiutował w telewizji rolą w "The Awakening Land" w 1978 roku, a na dużym ekranie w 1980 roku w filmie "Somewhere in Time" rolą krytyka. Kariera Macy'ego nie wydawała się jednak rozwijać, postanowił więc ponownie szukać szczęścia w Hollywood. Faktycznie zaczął otrzymywać role drugoplanowe lub w telewizyjnych produkcjach.

Kiedy Mamet zaczął reżyserować, oczywiście zaangażował Macy'ego do udziału w swoich filmach. Macy wystąpił w jego "Oleannie" (1994) i telewizyjnym "Wydziale zabójstw" (1991). Nigdy nie rozstał się z teatrem, gdzie również współpracował z Mametem przy spektaklach: "Bizon" i "The Water Engine". Rola w spektaklu "Nasze Miasto" przyniosła mu prestiżową nagrodę Tony za aktorstwo zespołowe.

Zagrał w "Symfonii życia" (1995) oraz w "Morderstwie pierwszego stopnia" (1995), ale wielki przełom w jego karierze nastąpił po tym, jak mimo wahania ze strony braci Coen wystąpił w "Fargo" (1996). Za rolę Jerrego Lundegarda w tym filmie został uhonorowany Oscarem za najlepszą rolę drugoplanową. W 1997 roku wystąpił w "Boogie Nights" oraz w "Faktach i aktach", a w 1999 roku w "Happy Texas". W 2001 roku pojawi się w "Jurassic Park 3".

W sierpniu 1997 roku poślubił Felicity Huffman, która w sierpniu 2000 roku urodziła jego pierwsze dziecko, Sofię Grace. Razem z żoną oraz z Giancarlo Esposito, gwiazdami telewizyjnymi Camryn Manheim i Kirsten Johnson są członkami nowojorskiego Atlantic Theater Company.