Przyszedł na świat jako najmłodsze dziecko i jedyny syn Sycylijczyka Petera Ventimiglia oraz pochodzącej z Indii Carol, mającej także korzenie irlandzkie, angielskie, szkockie, fracuskie, Cherokee i włoskie. Ma dwie starsze siostry, które ubierały się jak Madonna. Ponieważ urodził się z martwym nerwem przy zakończeniu dolnej wargi, stąd jego usta były zakrzywione. W 1995 roku ukończył El Modena High School w Orange, w stanie Kalifornia, gdzie pełnił funkcję przewodniczącego samorządu studenckiego. Mając 18 lat otrzymał stypendium i uczęszczał do Amerykańskiego Konserwatorium Teatralnego w San Francisco, w stanie Kalifornia, gdzie realizowany był letni program. Studiował na Uniwersytecie Południowego Stanu Kalifornii i Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles. Po raz pierwszy wystąpił na małym ekranie w sitcomie NBC Bajer z Bel-Air (The Fresh Prince of Bel-Air, 1995) jako uczestnik imprezy. Pojawił się w 20-minutowym filmie Musi być muzyka (Must Be the Music, 1996) o czwórce gejów na piątkowym wieczorze w Los Angeles. Po debiucie na kinowym ekranie w dramacie Życie chłopców 2 (Boys Life 2, 1997), pojawił u boku Freddie'go Prinze Jr. i Rachael Leigh Cook w komedii romantycznej Cała Ona (She's All That, 1999) jako jeden z zawodników grających na boisku w piłkę nożną. Telewidzowie jednak najbardziej kojarzą go z rolą zarozumiałego i roztargnionego nastolatka Jessa Mariano w serialu NBC Kochane kłopoty (Gilmore Girls, 2001-2006). Popularność przyniosła mu także rola Petera Petrelli w serialu NBC Bohaterowie. W dramacie Rocky Balboa (2006) zagrał postać syna światowej sławy boksera Rocky'ego Balboy (Sylvester Stallone), który jest zbyt zajęty żyjąc własnym życiem i nie chce spędzać czasu ze swoim ojcem.