Przyszedł na świat jako najmłodszy z trzech synów Laury i Roberta Wilsonów. Najstarszy brat Luke’a to Andrew, średni Owen. Wszyscy trzej Wilsonowie postanowili związać swoje życie z filmem. Wcześniej jednak Luke Wilson uczęszczał do Szkoły Świętego Marka w Dallas (tą samą szkołę ukończył Tommy Lee Jones), a następnie do Occidental Collage. W szkole bardziej interesował się sportem, ale w końcu ujawniła się i pasja aktorska.

W 1993 roku bracia Wilsonowie i Wes Anderson wspólnymi siłami kręcili krótkometrażówkę „Bottle Rocket”(1994). Film trwał 13 minut i był radosną historią trzech Teksańczyków, którzy postanawiają zostać dobrymi... złodziejami. „Bottle Rocket” miał premierę na festiwalu w Sundance, tam też został zauważony przez reżysera Jamesa L. Brooksa. To dzięki jego wsparciu na podstawie krótkometrażówki nakręcono pełnometrażowy film o tym samym tytule. (jego premiera odbyła się w 1996 roku).

W 1997 roku Wilsonowie wraz z Wesem Andersonem przenieśli się do Los Angeles, a Luke zaczął pojawiać się w filmach. Najpierw w dramacie „Jak kłamać w Ameryce” (1997), a potem w całej serii komedii romantycznych m. in. „Drużbowie” (1997), „Bongwater” (1997), „Miłość i frytki” (1998) czy „Szczęście na smyczy” (1998). Potem otrzymał propozycję zagrania w kinowej wersji kultowego serialu „Aniołki Charliego” (2000), gdzie wcielił się w rolę chłopaka Natalie (w tej roli Cameron Diaz). A po sukcesie jego pierwszej części, zagrał też i w drugiej pt. „Aniołki Charliego 2: Zawrotna Szybkość” (2002).

Następnie wystąpił u boku Reese Witherspoon w „Legalnej blondynce” (2001), a potem w „Legalnej blondynce 2” (2003).

Po pierwszym wspólnym filmie bracia Wilsonowie nie mieli okazji zagrać razem. Potem pojawiły się dwie propozycje na raz. Z „Ocean’s Elven: Ryzykowna gra” (2001) Wilsonowie zrezygnwoali (podobno Luke i Owen mieli zagrać tam braci Malloy). Pojawili się za to w komedii „Genialny klan” (2001). Filmie o Tenenbaumach – rodzinie geniuszy, których porzucił ojciec. Po wielu latach powrócił, żeby pogodzić się z własnymi dziećmi i byłą żoną. Za kamerą stanął dobry znajomy Wilsonów – Wes Anderson.

Kolejny wspólny projekt Wilsonów to „Wendell Baker Story”(2005). Luke Wilson zagrał w nim tytułową rolę, był także jego współreżyserem (wraz z bratem Andrew) oraz współscenarzystą (wraz z bratem Owenem).

Na razie Luke nie czuje się przytłoczony sławą: „Kiedy jesteś w Los Angeles, nikt nie zwraca na ciebie uwagi, ludzie tak są przyzwyczajeni do spotykania aktorów”. Podbudowała go trochę wizyta w Teksasie, w dawnej szkole: „Skończyło się na tym, że przez pięć czy sześć godzin spotykałem się z różnymi dzieciakami. To było naprawdę zabawne, sprawiło, że pomyślałem ‘O rany, ludzie naprawdę oglądają filmy, które robię’”.

Docenili go nie tylko widzowie, ale i branża. Na początku kojarzony był przez wszystkich, jako kolejny chłopak Drew Barrymore. Jednak dzięki pracowitości i talentowi wyrobił sobie nazwisko.