Reese Witherspoon należy do grona najbardziej utalentowanych i najczęściej nagradzanych hollywoodzkich aktorek młodego pokolenia. Delikatna blondynka, która z kamerą zaczęła oswajać się już jako 14-latka łatwo zdobywa nowych fanów.

Wychowała się w Nashville w rodzinie chirurga i pielęgniarki. W wieku 7 lat zaczęła pracować jako modelka. Przed kamerą stanęła po raz pierwszy w 1991 r. Najpierw wcieliła się w dziewczynę, która zaprzyjaźnia się z nastolatką chorą na epilepsję w telewizyjnym filmie rozgrywającym się w latach 40. - "Wildflower" w reżyserii Diane Keaton oraz z udziałem Patricii Arquette oraz Beau Bridgesa. Wkrótce powierzono jej rolę na dużym ekranie w osadzonej w latach 50. produkcji "The Man in the Moon" (1991). Zagrała Dani - dziewczynę, która zakochuje się w chłopcu z naprzeciwka (Sam Waterston). Rola ta przyniosła jej pierwszą z szeregu nominacji do nagrody Young Artist Award. Kolejną uzyskała za występ w telewizyjnej produkcji sieci NBC - "Desperate Choices: To Save My Child" (1992). Czas dzieliła pomiędzy pracę aktorską oraz naukę w szkole Harpeth Hall w rodzinnym Nashville, a następnie studia na wydziale literatury angielskiej na Uniwersytecie Stanforda w Palo Alto w Kalifornii.

W 1993 r., po udziale w następnej produkcji telewizyjnej - "Return to Lonesome Dove" (CBS) u boku Jona Voigta oraz Barbary Hershey, stanęła przed kamerą w głównej roli w przygodowym filmie wytwórni Disney'a - "A Far Off Place", który realizowany był m.in. na pustyni Kalahari. W tym samym roku uzyskała kolejną nominację do statuetki Young Artist Award za niewielką rolę 12-letniej hipiski obok Danny'ego DeVito oraz Gary'ego Sinise w dramacie mówiącym o relacjach pomiędzy ojcem i synem - "Jack the Bear". Bez echa przeszedł jej występ w kontrowersyjnej satyrze o Pokoleniu X - "S.F.W." (1994). Inaczej stało się z "Freeway" (1996), gdzie zagrała obok Kiefera Sutherlanda. Występ przyniósł jej nagrodę dla najlepszej aktorki na Katalońskim Festiwalu Filmowym w Sitges w Hiszpanii oraz statuetkę podczas Cognac Festival du Film Policier.

Przełomem okazała się jednak dopiero rola Nicole Walker w cieszącym się dużym powodzeniem obrazie "Lęk" z tego samego roku. Od tej pory aktorka zaczęła pojawiać się w wysokobudżetowych produkcjach, takich jak "Miasteczko Pleasantville" (1998), "Szkoła uwodzenia" (1999), "Spisek doskonały" (także 1999). W 1999 r. wcieliła się w Tracey Enid Flick w filmie "Election", za co wyróżniona została szeregiem nagród, w tym od Narodowego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych, a także nominacjami do statuetki American Comedy Award, Złotego Globu oraz Golden Satellite Award. Rok później zagrała Evelyn Williams - dziewczynę yuppie (Christian Bale), który z nudów zaczyna mordować ludzi w thrillerze "American Psycho" Mary Harron według żywo dyskutowanej powieści Breta Eastona Ellisa pod takim samym tytułem (2000). Wśród jej innych projektów znajdują się komedia "Mały Nicki" (2000) oraz "Sweet Home Alabama" (2001) - film, za który po raz pierwszy otrzymała honorarium wynoszące 5 milionów dolarów. W 2001 r. zagrała Ellen Woods, studentkę prawa w filmie “Legalna blondynka”. Dwa lata później do kin weszła druga część przygód sympatycznej prawniczki “Legalna blondynka 2” (2003). W 2004 r. zagrała w dramacie kostiumowym “Vanity Fair”, w 2005 w komedii romantycznej “Jak w niebie” i w filmie biograficznym poświęconym Johny'emu Cashowi “Spacer po linie”.

Gościnnie pojawia się w popularnych serialach, takich jak "Przyjaciele", za co została uhonorowana kolejną w swojej karierze nominacją do American Comedy Award. W 1996 r. odrzuciła propozycję zagrania w horrorze "Krzyk", a rok później w "Wiem co zrobiłeś zeszłego lata". Rozważano jej kandydaturę do roli Julii w głośnej ekranizacji "Romeo i Julia" (1996) Baza Luhrmana.

5 czerwca 1999 r. Reese poślubiła aktora Ryana Phillippe'a (razem zagrali m.in. w Szkole uwodzenia"), którego poznała podczas przyjęcia z okazji swoich 21 urodzin. Zaręczyli się w grudniu 1998 r, a w marcu 1999 ogłosili publicznie swoje plany małżeńskie. 9 września tego samego roku przyszło na świat ich pierwsze dziecko – córka Ava Elizabeth. W 2003 r. urodziła syna Deacona. Zanim poznała Ryana prasa donosiła o jej związku z Chrisem O'Donnellem.