Wraz z młodszą siostrą Jenny wychowa się w Darien w stanie Massachusetts, gdzie w młodym wieku poznał aktorki Kate Bosworth i Chloë Sevigny, z którą występował w szkolnych przedstawieniach. Jeszcze w szkole średniej zmienił imię na Topher, ponieważ irytowało go, iż jego imię Christopher wszyscy zdrabniają jako Chris. W 1998 roku kontynuując naukę w New Hampshire's Brewster Academy w Wolfeboro Topher Grace został zauważony w szkolnym przedstawieniu przez producentów sitkomu „Różowe lata 70-te” Zaproponowano mu główną rolę Erica Formana – nastolatka, który próbuje pozbyć się image’u grzecznego chłopca z sąsiedztwa. Rolę tę Topher grał aż do roku 2005, kiedy odszedł z serialu, aby kontynuować karierę filmową.

Na dużym ekranie debiutował epizodyczną rolą w głośnym filmie „Traffic” (2000) Stevena Soderbergha, za którą otrzymał nagrodę Young Hollywood Award. Z Soderberghiem młody aktor spotkał się ponownie na planie filmu „Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra” (2001), w którym zagrał siebie samego. W 2003 roku Grace wystąpił w filmie „Uśmiech Mony Lisy” (2003) z Julią Roberts w roli głównej.

Rok 2004 był przełomem w karierze młodego aktora, który zagrał w trzech filmach. Jako Pete – chłopak głównej bohaterki, która wygrywa randkę ze słynnym aktorem Grace wystąpił w komedii romantycznej „Wygraj randkę” (2004), pracownika agencji reklamowej zakochanego córce szefa odtwarzał w filmie „W doborowym towarzystwie” (2004), zaś komediodramacie „P.S.” (2004) o związku dojrzałej kobiety z młodszym partnerem Grace zagrał główną rolę męską. Rola w filmie „W doborowym towarzystwie” przyniosła Grace’owi nagrodę amerykańskiej organizacji National Board of Review. Obecnie aktor pracuje z reżyserem Samem Raimi na planie filmu „Spiker-Man 3” (2007), w którym wciela się w rolę Eddiego Brocka/Venoma – antagonisty głównego bohatera, który nosi w sobie obcą formę życia.