Kiedy Tobey przyszedł na świat, jego rodzice mieli 18 i 20 lat i oczywiście nie byli małżeństwem. Jego ojciec Vincent był kucharzem w Santa Monica, a matka Wendy sekretarką o niespełnionych ambicjach aktorskich. W dwa lata po jego urodzeniu rozstali się. Tobey planował pójść w ślady ojca i zostać kucharzem, ale jak doszło do wyboru szkoły średniej, matka zaoponowała. Obiecała mu 100 dolarów pod warunkiem, że wybierze kurs aktorstwa. Tobey na szczęście dla losów swojej kariery warunek spełnił. Szkołę skończył na dziewiątej klasie, ale już jako dwunastolatek brał udział w kampanii reklamowej McDonalda i Doritos. W 1988 roku miał okazję wystąpić w programie HBO "On Location with Rodney Dangerfield", gdzie wygłosił dwie linijki tekstu. Pojawiał się od tamtej pory w drobnych epizodach w serialach. Przy realizacji adaptacji Rona Howarda "Parenthood" poznał stawiającego pierwsze kroki w showbiznesie Leonardo Di Caprio. Od tej pory stali się dobrymi przyjaciółmi. W 1992 roku nastąpił wielki przełom w karierze młodego aktora. Po tym jak zagrał rolę w serialu "Great Scott", zyskał sobie sympatię publiczności i zwrócił na siebie uwagę krytyki. Już rok później pokazał się w filmie pełnometrażowym "This Boy's Lives", na planie którego znów spotkał się z Di Caprio grającym rolę tytułową. W 1994 roku zagrał pierwszy raz główną role w horrorze "Revenge of the Red Baron", gdzie wystąpił obok legendy ekranu Mickey'a Rooney'a, a w1995 roku pojawił się w krótkometrażowym, nominowanym do Oscara filmie Griffina Dunne'a "Duke of Groove". Prawdziwy rozgłos przyniósł Maguire'owi rok 1997. Zagrał wtedy u samego Woodego Allena w komedii "Przejrzeć Harrego", gdzie wcielił się w jedną z postaci alter ego pisarza. W psychologiczno - obyczajowym dramacie Anga Lee "Burza lodowa" zagrał razem z debiutującą nastoletnią Katie Holmes. Pod kierunkiem tego samego reżysera w 1999 roku wystąpił w historycznym dramacie dziejącym się na frontach wojny secesyjnej pod tytułem "Ride with the Devil". O ile jego rola w filmie Terry'ego Gilliama "Las Vegas Parano"(1998) przeszła właściwie niezauważona przez krytykę, o tyle w "Miasteczko Pleasantville", gdzie zagrał z Reese Witherspoon było jego drugim filmem z pierwszoplanową rolą. Dzięki sukcesowi komercyjnemu "Wbrew regułom" dostał angaż do superprodukcji "Spider-Man" (2002), gdzie choć z zasłoniętą twarzą zagra tytułowego człowieka pająka. Do roli filmowej żony Spider-Mana zaangażowano Kirsten Dunst.