Debra Messing sławę zdobyła jako Grace Adler, bohaterka jednego z hitów telewizji NBC, a mianowicie serialu komediowego „Will i Grace”. Już jako kilkuletnia dziewczynka wiedziała, czego oczekuje od życia i udało się jej to osiągnąć.

Wychowała się razem z bratem w spokojnych okolicach Rhode Island. Od najmłodszych lat uwielbiała zabawiać swoją rodzinę występami muzycznymi i tanecznymi. Wakacje spędzała na przemian: na obozach żeglarskich (aby zwiedzać USA i sąsiadujące kraje) oraz dramatycznych (aby rozwijać swoje zainteresowania sceniczne). Za radą matki zapisała się na studia teatralne w Brandeis University. Po kilku miesiącach nauki wyróżniono ją miejscem w semestralnym programie aktorskim British and European Studies Group (B.E.S.G.L) w Londynie. Tam miała okazję uczestniczyć w zajęciach prowadzonych przez wykładowców z Royal Academy of Dramatic Arts, London Academy of Music and Dramatic Arts oraz Oxfordu i Cambridge. Po powrocie do USA i uzyskaniu dyplomu Brandeis, dalej szkoliła swój warsztat, tym razem na podyplomowych kursach aktorskich na Uniwersytecie Nowojorskim.

Pierwsze zawodowe kroki Debra stawiała na scenach w Nowym Jorku i Seattle. Pochwały przyniosły jej role Harper Pitt w sztuce „Angels in America: Perestroika” oraz Cecily w “The Importance of Being Earnest” („Bądźmy poważni na serio”). Nie zabrakło jej także w inscenizacjach „Four Dogs and a Bone” oraz “The Naked Truth”. W telewizji po raz pierwszy pojawiła się w 1994 r. w serialu „NYPD Blue” i od razu przyciągnęła uwagę szerszej publiczności. Rok później zadebiutowała na dużym ekranie w melodramacie “Spacer w chmurach” Alfonso Arau, gdzie wcieliła się w niewierną żonę Keanu Reevesa. W tym samym roku dostała się do serialu “Ned and Stacey” (1995-1997), w którym z kolei zagrała wyzwoloną i pewną siebie dziennikarkę, poślubioną nieodpowiedniemu mężczyźnie (Thomas Haden Church). Jej kariera nabrała tempa. Jako doktor Beth Lookner, wystąpiła w kilku epizodach bijącego rekordy popularności sitcomu „Seinfeld” (1996 i 1997). Jako antropolog można ją było zobaczyć w serialu “Prey”(1997 i 1998). W innej telewizyjnej produkcji - „Jesus” (1999) Rogera Younga była z kolei samą Marią Magdaleną. 

Prawdziwy przełom nastąpił jednak w roku 1998, gdy dostała propozycję tytułowej kreacji Grace Elizabeth Adler w sitcomie “Will i Grace”, opowiadającym o projektantce wnętrz, która dzieli mieszkanie z prawnikiem-gejem - Willem (Eric McCormack). “W życiu zawodowym Grace to bardzo zdyscyplinowana osoba, ale w życiu osobistym radzi sobie o wiele gorzej, jest neurotyczką” – opowiada Messing o swojej postaci oraz całej produkcji. „Will wprowadza w jej codzienność element stabilizacji. Rozumie ją i wie, jak jej pomóc. Jednocześnie Grace ma niesamowite poczucie humoru, którego Willowi brak. To para najlepszych przyjaciół, która wie o sobie wszystko” – podsumowuje. Rola przyniosła aktorce uznanie krytyki i uwielbienie widzów, a także dziesiątki wyróżnień, w tym cztery nominacje do statuetki Emmy (otrzymała ją raz), trzy do Golden Satellite Award (nagrodę odebrała dwukrotnie) oraz sześć do Złotego Globu. Dostrzegli ją także jurorzy People’s Choice Award, American Comedy Award, TV Guide Award oraz SAG. Lista prawie nie ma końca. 

Jednak Debra nie ogranicza się jedynie do małego ekranu. Przeciwnie, regularnie występuje także w kinie. Mark Pellington powierzył jej rolę żony Richarda Gere w thrillerze „Przepowiednia” (2002). Woody Allen tak bardzo zakochał się w jej pięknych włosach, iż na swój plan zaprosił ją dwukrotnie. W 1998 r. pojawiła się na kilka chwil w „Celebrity”, a w 2002 w „Końcu Hollywood”. W komedii „Nadchodzi Polly” (2004) Johna Hamburga, o tym jak zdrada i miłość może wywrócić życie do góry nogami - partnerowała Jennifer Aniston oraz Benowi Stillerowi. W “Something Borrowed” (także 2004) Clare Kilner wpadła natomiast w ramiona Dermota Mulroneya.

Poza planem Debra Messing z pasją wspiera liczne organizacje charytatywne, w tym Best Friend's Pet Sanctuary, Gay Men's Health Crisis, Human Rights Campaign (HRC), Project Angel Food i inne. Często uczestniczy w akcjach propagujących wiedzę na temat HIV i AIDS oraz raka piersi. Mieszka w Los Angeles, razem ze swoim mężem, aktorem Danielem Zelmanem (para zaręczyła się w 1998 r. i pobrała we wrześniu 2000 r.), oraz synem – Romanem (ur. 7 kwietnia 2004).