Ojciec Orlando Jonesa był zawodowym baseballistą. Grał w Philadelphia Phillies. W 1985 Orlando ukończył szkołę średnią w Mauldin w Karolinie Południowej. Studiował w College of Charleston (także w Karolinie Południowej). Dyplom uzyskał w 1990 roku.

Aby zaistnieć w przemyśle rozrywkowym Jones założył swoją własną firmę produkcyjną Homeboy's Productions and Advertising. Wkrótce potem otrzymał swoją pierwszą pracę dla Hollywood – pisanie scenariusza dla serialu komediowego „A Different World” (1987-1993) produkowanego przez telewizję NBC. W latach 1993-1994 pisał scenariusz i współprodukował produkowany przez FOXa „The Sinbad Show”.

Na ekranie zadebiutował epizodyczną rola w serialu „Herman’s Head” (1992).

W 1994 roku Jones został jednym z dziewięciu prowadzących „MADtv” i chociaż miał najmniejsze doświadczenie w występach kabaretowych, nieoceniona była jego umiejętność pisania scenariuszów do komedii oraz rozeznanie w produkcji telewizyjnej. Przez pierwsze dwa sezony w „MADtv” Orlando Jones wcielał się w zabawne wymyślone postacie, a także parodiował różne znane osobistości. Po dwóch sezonach Jones opuścił program, by rozpocząć karierę filmową.

Zadebiutował na wielkim ekranie maleńką rólką w filmie „In  Harm’s Way” (1997), a następnie pojawił się między innymi jako Digby w „Kwaśnych winogronach” (1998) Larry’ego Davida, Little Melvin w „Smaku wolności” (1999) Barry’ego Levinsona, Steve w komedii „Życie biurowe” (1999) Mike’a Judge, Worm w głośnej „Magnolii” (1999) Paula Thomasa Andersona, panna Coco w komedii kryminalnej „Łańcuch szczęścia” (2000) Traktora, jako Clifford Franklin w komedii sportowej „Sezon rezerwowych” (2000) Howarda Deutcha oraz jako Dan/Esteban w komedii fantasy „Zakręcony”(2000) Harolda Ramisa.

W komedii „Niefortunna zamiana” (2001) George’a Gallo zagrał jedną z główną rolę - oskarżonego o machlojki finansistę, który kradnie paszport innego człowieka, aby ukryć się przed policją. Prawdziwe kłopoty zaczynają się jednak, kiedy okazuje się, że człowiek któremu ukradł dokumenty jest znacznie wyżej, niż on sam na policyjnych listach poszukiwanych przestępców.

W komedii fantastyczno-naukowej w reżyserii Ivana Reitmana „Ewolucja” (2001) zagrał geologa Harry’ego Blocka. Badał meteoryt, który spadł na Ziemię. Wraz z meteorytem spadły szybko rozmnażające się i ewoluujące organizmy, które szybko stały się zagrożeniem dla ludzkości. Aby pozbyć się obcych wojsko chce wysadzić obszary przez nich zajęte. Inne rozwiązanie znajduje nauczyciel jednej z pobliskich szkół...

Później pojawił się w mniejszych rolach między innymi w  komedii obyczajowej „Dobosz” (2002) Charlesa Stone’a, „Wehikule czasu” (2002) Simona Wellsa, „Ławie przysięgłych” (2003) Gary’ego Fledera oraz „Głową do góry” (2004) Davida Duchownego.

W 2007 roku zagrał jedną z głównych ról w filmie „Primeval” Michaela Katlemana. Film opowiada ekspedycji do serca Afryki, gdzie grasuje morderca. U wybrzeży jeziora Tanganika w ciągu ostatnich 10 lat zginęło ponad 30 osób. Tubylcy utrzymują, że mordercą jest gigantyczny krokodyl Gustave.

Warto też wspomnieć, że Orlando Jones użycza swojego głosu postaciom z filmów animowanych. W 1993 roku dubbingował serial animowany ” Yuletide in the 'hood”, w 1997 roku animowany serial komediowy „King of the Hill”, a w 2004 roku serial animowany „Father of the Pride”. Jego głos można było usłyszeć także w „The Adventures of Chico and Guapo” (2006).

Jones znany był także amerykanom jako rzecznik napoju 7Up. Pełnił swoją funkcję w latach 1999–2002.