Clive Staples Lewis urodził się 29 listopada 1898 roku w Belfaście, w Irlandii, jako syn prawnika, Alberta Jamesa Lewisa i córki anglikańskiego pastora Florence (Flory) Augusty Lewis zd. Hamilton. Miał starszego brata, Warrena Hamiltona Lewisa (Warniego). W wieku lat czterech, niedługo po tym, jak jego pies, Jacksie, zginął pod kołami samochodu, Lewis ogłosił, iż odtąd nazywa się Jacksie. Na początku nie reagował na żadne inne imię, jednak później zaakceptował imię Jack, którego używał do końca życia w gronie rodziny i przyjaciół. Pochodził z rodziny anglikańskiej, lecz później stał się ateistą. W wieku 19 lat brał udział w pierwszej wojnie światowej we Francji. Po powrocie z wojny podjął studia na uniwersytecie oksfordzkim. W 1922 roku otrzymał stopień bakałarza literatury. Rok później był najlepszym studentem w Anglii, otrzymał państwowe wyróżnienia.

Wykładowca Magdalen College na uniwersytecie oksfordzkim, później profesor literatury średniowiecznej i renesansowej na uniwersytecie w Cambridge.

W Oksfordzie C.S. Lewis związał się z kręgiem Inklingów, do którego należeli też m.in. J. R. R. Tolkien, Charles Williams i Owen Barfield – nieformalną grupą, zajmującą się głównie dyskusjami o roli i kształcie literatury. Jej członkowie wspierali się wzajemnie w swoich literackich zamierzeniach, najbardziej głośny jest wzajemny wpływ Tolkiena i Lewisa.

Pod wpływem tych dyskusji rozpoczął się też proces powrotu Lewisa do chrześcijaństwa i kościoła anglikańskiego (choć Tolkien, który odegrał w tym dużą rolę, był zawiedziony, że Lewis nie wybrał katolicyzmu). Nawrócenie Lewisa wywarło bardzo duży wpływ na jego twórczość, której znaczącą częścią jest literatura chrześcijańska. Po drugiej wojnie światowej Lewis stał się powszechnie szanowanym autorytetem w kościele anglikańskim i wśród innych chrześcijan.

Istotną sprawą w późnym okresie życia Lewisa była przyjaźń, a następnie związek z Joy Gresham, amerykańską pisarką pochodzenia żydowskiego, także nawróconą na chrześcijaństwo. Sfabularyzowany opis ich relacji przedstawia film Cienista dolina z Anthonym Hopkinsem i Debrą Winger w rolach głównych (1993). Jego żona umarła na raka, w cztery lata po zawarciu z nim małżeństwa, a Lewis zmarł w wieku 64 lat w swoim domu w Oksfordzie i został pochowany na cmentarzu Kościoła św. Trójcy w tym mieście.