Jej uroda i zgrabne, często nagie ciało przyciągało widzów do kin na przełomie lat 80. i 90. W XXI wieku udowodniła, że jest prawdziwie utalentowaną aktorką. W 2005 roku otrzymała nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej za rolę w komediodramacie „Bezdroża”.

Piękna blondynka o migdałowych oczach aktorstwo ma we krwi, choć jej ojciec Cal był strażakiem. Matka Elaine to znana poetka, scenarzystka i producentka, laureatka nagrody Emmy. Starszy brat Virginii, Michael Madsen często współpracuje z reżyserem i producentem Quentinem Tarantino. Virginia ukończyła New Trier High School w Winnetka w stanie Illinois. Uczęszczała na zajęcia aktorskie w Chicago. Do Hollywood przyjechała w 1983 roku ze swoim ówczesnym narzeczonym, aktorem Billem Campbellem. Debiutowała w komedii z życia amerykańskich nastolatków pt. „Klasa” (1983) Lewisa Johna Carlino. W 1984 roku pojawiła się w dwóch filmach science fiction, „Elektryczne sny” Steve Barrona i adaptacji powieści Franka Herberta „Diuna”, której reżyserem był David Lynch. W tym ostatnim wcieliła się w księżniczkę Irulan. Amerykańscy widzowie pokochali Madsen za rolę młodej wychowanki katolickiej szkoły zakochanej w więźniu w dramacie „Fire with Fire” (1986) Duncana Gibbinsa.

W 1987 roku jej kariera nabrała rozpędu. Madsen wystąpiła w erotycznym thrillerze „Morderczy korowód” Wayne Wanga, w którym partnerował jej Tom Hulce, pamiętny Amadeusz z filmu Milosa Formana. Była uwodzicielską, choć oficjalnie nieżyjącą od dziesięciu lat kobietą, która zawróciła w głowie prywatnemu detektywowi (Tommy Lee Jones) w filmie telewizyjnym „Gotham” (1988) Lloyda Fonvielle’a. Partnerowała Donowi Johnsonowi w dramacie kryminalnym „The Hot Spot” (1990) Dennisa Hoppera. Wcieliła się w odważną aktywistkę Louise Marcus w drugiej części „Nieśmiertelnego” (1991) Russella Mulcahy, z Christopherem Lambertem i Seanem Connery.

Madsen lubi grać w horrorach. W 1987 roku wystąpiła w „Szkole zombie” Rona Linka. Sześć lat później otrzymała nagrodę Saturna, przyznawaną przez amerykańską Academy of Science Fiction, Fantasy & Horror Films, dla najlepszej aktorki, za rolę studentki piszącej rozprawkę na temat lokalnych legend i mitów w horrorze Bernarda Rose’a „Candyman” (1992). Christopher Walken zagrał w „Armii Boga” (1995) Gregory’ego Widena, Archanioła Gabriela, Viggo Mortensen – Lucyfera, a Madsen śmiertelniczkę Katherine Henley. Aktorka wystąpiła w równie doborowym towarzystwie w horrorze „Nawiedzony dom” (1999) Jana de Bonta.

Bohaterka grana przez Madsen szukała zemsty na japońskim gangsterze, który zabił jej syna w dramacie kryminalnym „Niebieski tygrys” (1994) Norberto Barby. Pod koniec lat 90. aktorka wystąpiła w kilku dobrze przyjętych przez krytykę dramatach. W „Duchu Mississippi” (1996) Roba Reinera, wcieliła się w żonę prawnika (Alec Baldwin) prowadzącego sprawę zabójcy (James Woods) działacza na rzecz praw obywatelskich Medgara Eversa. Była Jackie Lemancyzk w thrillerze Francisa Forda Coppoli „Zaklinacz deszczu” (1997). Opiekowała się mężem (Rutger Hauer), korzystając z pomocy młodego Babee (Thomas Newton) w dramacie „Lying In Wait” (2000) D. Shone Kirkpatricka.

W 2001 roku podbiła serca widzów wcielając się w Claire w komediodramacie „W cieniu legendy” Terry’ego Greena. Zagrała zastrzeloną tuż przed świętami Bożego Narodzenia Penny, córkę Martina Tillmana (James Coburn) w dramacie „American Gun” (2002) Alana Jacobsa. Za rolę Emmy Becker, odnoszącej sukcesy agentki ubezpieczeniowej w filmie „Artworks” (2003) Jima Amatulli, odebrała nagrodę dla najlepszej aktorki na Kalifornijskim Festiwalu Filmów Niezależnych (California Independent Film Festival). W „Bezdrożach” (2005) Alexandra Payne’a, wcieliła się w kelnerkę i miłośniczkę win, w której zakochuje się głowy bohater grany przez Paula Giamatti. Rola Mayi przyniosła Madsen m.in.: Chlotrudis Award i Independent Spirit Award dla najlepszej aktorki drugoplanowej oraz nagrody krytyków z Chicago, Dallas, Los Angeles, Nowego Jorku, San Francisco, Seattle, Toronto i Vancouver, a także nominację do Oscara. W 2006 roku Virginia wystąpiła m.in. w filmie kryminalnym „Firewall” Richarda Loncraine’a i komedii muzycznej „A Prairie Home Companion” Roberta Altmana.

Aktorka pracowała z bratem Michaelem Madsenem na planie „Niebieskiego tygrysa”, „Ballad of the Nightingale” (1998) Guya Greeville-Morrisa i „The Florentine” (1999) Nicka Stagliano.

Przez trzy lata była żoną aktora i reżysera Danny’ego Hustona. W 1988 roku zagrała w wyreżyserowanej przez niego komedii „Mr. North”. Rok później wzięli ślub. Wystąpiła w roli kochanki Henri Gauthirera-Villarsa (Klaus Maria Brandauer) w dramacie „Colette” (1991) w reżyserii męża. Madsen i Huston rozwiedli się w 1992 roku. Dwa lata później aktorka urodziła synka Jacka. Jego ojcem jest aktor Antonio Sabato Jr.

Madsen jest uczulona na jad pszczeli, więc podczas realizacji scen z pszczołami w „Candymanie”, obok planu filmowego stała specjalnie wyposażona karetka pogotowia. Virginia ma różnokolorowe oczy, jej lewe oko jest brązowo-zielone a prawe całe zielone.