Urodził się w 24 lutego 1966 roku w Chicago, stan Illinois, USA. Pięć lat wcześniej, w 1961 roku, przyszła na świat jego siostra Lisa Zane, również aktorka.

Pochodzi z rodziny o greckich korzeniach. Aktorstwem zainteresował się już jako nastolatek. Skończył średnią szkołę Francis Parker High School w Chicago. Jego koleżankami ze szkolnej ławy były Daryl Hannah i Jennifer Beals, które również wybrały karierę aktorską. Wykształcenie uzupełniał także w The American School podczas rocznego pobytu w Szwajcarii.

Wkrótce po ukończeniu szkoły średniej Zane postanowił poszukać szczęścia w stolicy kina - Hollywood. Szybko dostał rolę w „Powrocie do przyszłości” (1985), którą zadebiutował na dużym ekranie. W 1989 roku powtórzył ją raz jeszcze w „Powrocie do przyszłości II”. Na dużym ekranie pojawił się również w epizodzie w filmie „Critters” (1986). Rok 1987 nie był dla niego tak pomyślny: Zane miał wystąpić w muzycznym „Dirty Dancing”, ale na zdjęciach próbnych okazało się, że nie potrafi wystarczająco dobrze tańczyć. Zastąpił go Patrick Swayze.

Na planie pełnometrażowego obrazu Philipa Noyce’a „Martwa cisza” (1989) poznał swoją przyszłą żonę Lisę Collins. Ich małżeństwo przetrwało siedem lat (1988 – 1995). Razem zagrali także w westernie „Tombstone” (1993) George P. Kosmatosa.

Początek lat 90. przyniósł aktorowi ciekawe role kinowe i pozwolił na współpracę z oryginalnymi reżyserami. W 1990 pojawił się u boku Matthew Modine’a i Erika Stoltza w wojennym filmie Michaela Caton-Jonesa „Ślicznotka z Memphis”. W 1992 razem z Tildą Swinton zagrał w obrazie Sally Potter „Orlando”, a w 1993 w „Poetic Justice-film o miłości” Johna Singletona, gdzie w rolach głównych wystąpili Janet Jackson i legendarny raper Tupac Shakur.

W 1996 Zane zagrał tytułową rolę w filmie „Fantom”, natomiast w 1997 pojawił się na dużym ekranie u boku Kate Winslet i Leonardo DiCaprio jako bohater negatywny - Cal Hockley w kasowym przeboju „Titanic” Jamesa Camerona. Wykazał się dużym dystansem do własnej osoby występując w roli samego siebie w zwariowanej komedii Bena Stillera „Zoolander” (2001). W tym samym roku zagrał także w opowiadającym o rodzeniu się antysemityzmu dramacie „Fanatyk”. Próbował swoich sił również jako reżyser serialu „Stop For a Minute” (2001) oraz pełnometrażowej komedii „Big Kiss” (2004), w której także wystąpił.

Od połowy lat 80. Zane rozwija swoja karierę także na małym ekranie. Gościnnie wystąpił m.in. w serialu „Miasteczko Twin Peaks” (1991). W 1999 roku zagrał Marka Antoniusza w serialu telewizyjnym „Kleopatra”, gdzie poznał grającą tytułową rolę aktorkę Leonor Varelę, z którą przez jakiś czas był związany. Obecnie Billy Zane planuje latem 2006 roku wziąć ślub z Kelly Brook, z którą zagrał w obrazie „W piekielnym słońcu” (2004).