Clooney nie pierwszy już raz zasiądzie w fotelu reżysera. Aktor zadebiutował w tej roli w 2002 roku biograficznym dramatem pod tytułem "Niebezpieczny umysł" z Julią Roberts, Drew Barrymore, Brad'em Pitt'em, Matt'em Damon'em oraz nim samym w rolach głównych. Obraz był bardzo dobrze przyjęty przez krytykę, został nawet nagrodzony na festiwalu w Toronto za Najlepszy Debiut oraz był pokazywany w konkursie głównym na festiwalu Berlinale. 

W 2005 roku Clooney potwierdził swój reżyserski talent doskonałym "Good Night, and Good Luck", który został okrzyknięty przez krytyków najlepszym amerykańskim filmem o telewizji ostatnich lat. Clooney został też doceniony jako reżyser, co skutkowało nominacją do Oscara za scenariusz (również jego autorstwa) i reżyserię właśnie. Potem kolejno powstały "Miłosne gierki" (2008), "Idy marcowe"(2011) oraz "Obrońcy Skarbów"(2013). 

Obecnie po krótkiej przerwie od stania po drugiej strony kamery Clooney wraz z braćmi Coen (autorzy scenariusza) wraca do reżyserowania. Nie ma jeszcze potwierdzonej ostatecznej daty rozpoczęcia zdjęć do "Suburbicon", prawdopodobnie będzie to październik tego roku.