Wraz z młodszą siostrą Jenny wychowa się w Darien w stanie Massachusetts, gdzie w młodym wieku poznał aktorki Kate Bosworth i Chloë Sevigny, z którą występował w szkolnych przedstawieniach. Jeszcze w szkole średniej zmienił imię na Topher, ponieważ irytowało go, iż jego imię Christopher wszyscy zdrabniają jako Chris. W 1998 roku kontynuując naukę w New Hampshire's Brewster Academy w Wolfeboro Topher Grace został zauważony w szkolnym przedstawieniu przez producentów sitkomu „Różowe lata 70-te” Zaproponowano mu główną rolę Erica Formana – nastolatka, który próbuje pozbyć się image’u grzecznego chłopca z sąsiedztwa. Rolę tę Topher grał aż do roku 2005, kiedy odszedł…
